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乐卫东教授专访——大连医科大学附一院/瑞金医院生物医学研究院

编者按:继2016 年诺贝尔生理学或医学奖授予了自噬领域的日本分子细胞生物学家Yoshinori Ohsumi(大隅良典)后, 自噬(autophagy)成为继凋亡(apoptosis)后,当前生命科学又一个研究热点。然而,有关自噬相关基因的功能和自噬发生机制还有很多问题有待澄清,如自噬的调控机制、自噬与肿瘤的关系以及自噬体与溶酶体的融合机制等。加深自噬机制的研究不仅具有深刻的理论意义,同时具有非常重要的应用价值,尤其在肿瘤和神经退行性疾病的临床治疗方面。

为此, 生物谷在即将召开的2017第四届自噬与疾病转化医学研究研讨会之际专访了大连医科大学附一院/瑞金医院生物医学研究院乐卫东教授。


生物谷:乐教授您好,首先请您简单介绍下您在帕金森病等神经退行性疾病的病理生理机制研究领域做了哪些推动性或建设性的工作?

 

回答:神经退行性疾病是一类严重影响人类健康的疾病, 主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病等。虽然这类疾病的病变部位及病因各不相同,但神经细胞退变是它们的共同特点。神经退行性疾病致残率高、死亡率高、医疗花费巨大。目前各类神经退行性疾病发病机制尚未完全阐明,因此可靠的临床早期诊断手段和有效的个体化治疗策略严重匮乏。我们在国家级和省部级课题的支持下,开展了大量基础-临床的转化医学研究,并取得一系列国际上具有创新价值研究成果。

首先, 我们最早阐明Nurr1基因是帕金森病的致病危险因子,Nurr1的下调会引起多巴胺神经变性。Nurr1是中脑多巴胺能神经元发育、生存和功能维持最重要的转录因子,我们的研究首次发现,Nurr1基因或其他帕金森病致病基因突变会影响Nurr1表达,由此降低多巴胺神经功能和应对环境或内源性应激的能力,从而引发进行性多巴胺神经变性,导致帕金森病的发生。同时,对临床帕金森病患者和健康对照进行对比研究,检测出帕金森病患者外周血淋巴细胞中Nurr1表达显著下降,且与非帕金森病神经系统疾病患者相比仍有显著差异;此外,另一种与中脑多巴胺神经元发育密切相关且受Nurr1调控的转录因子Pitx3的表达在帕金森病患者中也明显下调。基于上述发现,我们在国际上率先提出Nurr1是帕金森病的致病危险因素,Nurr1的突变或表达的变化可以作为帕金森病诊断的标志物在临床加以推广;同时以Nurr1为靶点,我们也正在开展新型抗帕金森病药物研究。

其次,我们在国际上首次发现microRNA-132的表达在多巴胺能神经元发育的过程中发生显著变化。此外,microRNA-132能够通过直接靶向调节Nurr1从而影响胚胎干细胞向多巴胺能神经元的分化。此外,我们还发现Nurr1的一个新的下游基因轴突导向基因TopIIβ,它直接调控了多巴胺能神经元的轴突生长。该研究开创了Nurr1基因的调控和分子通路新领域,为多巴胺能神经元的细胞治疗帕金森疾病提供了重要理论依据,具有重要的临床应用价值。同时,基于上述研究发现,我们创新性的提出microRNA表达谱的变化能够作为神经退行性疾病诊断的重要辅助参考指标,以microRNA为调控靶点将为今后帕金森病的治疗提供新的策略。

除帕金森病外,我们在其他神经退行性疾病研究领域也取得了一系列的研究成果。我们长期以来一直重视揭示引起神经退变的环境因素。我们通过大量实验,在国际上发现慢性低氧是导致阿尔茨海默病的重要环境因素,可以在生命的不同阶段影响阿尔茨海默病的发生和发展。慢性低氧不仅可加重成年阿尔茨海默病转基因模型脑内老年斑的形成,在孕期慢性低氧还能够加剧子代小鼠学习记忆受损及脑内老年斑的聚集和其他特异性的病理变化。而且,慢性低氧可以改变NEP启动子组蛋白修饰而下调其表达,进而加重阿尔茨海默病病理变化,提示低氧可通过表观遗传修饰来调节基因表达。此外,我们的研究还发现,长期的睡眠异常也是阿尔茨海默病早期的致病因素。这些发现不仅支持了环境因素能够激发并加重阿尔茨海默病的观点,还可以给阿尔茨海默病的预防和治疗提供新的思路。在上述研究基础上,提出高压氧治疗纠正阿尔茨海默病人的低氧状态,从而延缓或改善阿尔茨海默病病理进程的全新治疗策略。为此我们在国内率先开展高压氧治疗阿尔茨海默病的临床应用。经过国内多家医院的推广应用,取得了满意的治疗效果,临床应用前景广阔。

肌萎缩侧索硬化症是最为常见的一种成人运动神经神经元疾病,至今缺乏特异的治疗药物,我们以往的研究已发现运动神经元内蛋白质的异常累积可能在其选择性退行性变过程中起重要作用,自噬功能障碍异常蛋白聚集。我们利用肌萎缩侧索硬化症模型,在国际上率先发现肌萎缩侧索硬化症中自噬通量异常,尤其是自噬小体与溶酶体的结合过程出现障碍。进而发现mTOR非依赖自噬激活剂海藻糖能够通过促进自噬小体与溶酶体的融合,加速聚集状蛋白质的降解,从而保护运动神经元的存活,延缓疾病的发生发展。自噬调控剂对肌萎缩侧索硬化症中自噬通量的改善以及神经保护作用,可能成为临床肌萎缩侧索硬化症的治疗潜在药物。此外,研究结果对以胞内蛋白聚集为特征的其他神经退行性疾病如帕金森症、阿尔茨海默症的发病机制研究和潜在的治疗新靶点也提供了积极的借鉴意义。

 

生物谷:自噬、凋亡与程序性坏死是今年的热点议题,细胞坏死和细胞凋亡都是程序性死亡吗?您怎么看呢?

 

回答:以往人们都将程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)与细胞凋亡(apoptosis)等同看待。但是近年来的研究结果显示,细胞凋亡只是程序性细胞死亡中发现较早地一种死亡方式。细胞中还存在着其他的非凋亡的程序性死亡机制。例如,在线虫中,大部分的PCD都是通过细胞凋亡形式实现,然而linker cell却以非caspase依赖性方式死亡。在哺乳动物中当细胞凋亡通路受阻时也可通过其他的替代机制介导细胞死亡。

基于形态学标准,我们可以将PCD分为两种,I型细胞死亡即是指细胞凋亡;II型细胞死亡则是自噬性细胞死亡(autophagic cell death)。自噬(autophagy)是是存在于真核生物中一种高度保守的代谢过程,是指双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体(autophagosome),并与溶酶体融合形成自噬溶酶体,降解其所包裹的内容物,以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新的一个分解代谢过程。自噬作为一种进化上非常古老和保守的代谢途径,参与调节细胞物质的合成,降解和重新利用之间的代谢平衡,影响参与到生物生命过程的方方面面。

2005年,哈佛大学医学院的袁钧英(Junying Yuan)提出了一种新的细胞死亡方式,将其命名为程序性坏死(necroptosis)。程序性坏死的提出被认为是细胞死亡机制学说的一个巨大突破,在学术界引起很大轰动,袁钧英教授也因此获2005年美国NIH颁发的主任先驱奖。程序性坏死与坏死不同,是一种由死亡受体介导的细胞死亡途径,是主动的细胞自吞噬过程。它与凋亡在形态学和功能上也不同,虽然在损伤早期有胞膜完整性的损失和线粒体膜电位的下降,但是它却具有细胞坏死的形态学表现。 


生物谷:细胞自噬机制目前在应用方面的研究进展是怎样的?细胞自噬机理的阐明对于我们理解疾病有哪些帮助呢?

 

回答:细胞自噬具有广泛的生物学意义,涉及细胞生理病理变化和某些疾病的发生发展。在正常情况下,细胞的基础自噬水平很低,主要负责清除衰老的细胞器和长寿命蛋白质。在病理性刺激时,自噬水平显著升高。此时,通过自噬及时清除多余或损伤的细胞器,对于稳定细胞的形状和结构、维持细胞的正常功能和避免细胞死亡和衰老等至关重要。自噬参与胚胎发育和机体免疫、耐受饥饿、维持干细胞自我更新和分化、调节细胞活性等,并在耐受缺血缺氧、清除病毒和细菌、清除凋亡细胞和坏死细胞、抵抗毒物刺激和辐射、参与肿瘤生长和转移等方面起着重要病理作用。自噬相关基因的缺失突变或其他原因导致的自噬功能障碍时可导致某些疾病的发生,如溶酶体贮积症、Crohn 病、慢性感染、2型糖尿病、神经退行性变( Alzheimer 病、Parkinson病和Huntington 病等) 、肿瘤等。近来,除自噬的生理病理机制研究不断深入外,自噬调控异噬、细胞核自噬、药物靶向治疗自噬障碍性疾病等也有了新进展。

通过调节细胞自噬可预防和治疗相关性疾病,例如激活自噬用于治疗神经变性疾病,抑制自噬用于肿瘤的治疗。然而,如何合理调节自噬仍面临许多挑战。自噬是一把双刃剑,过度自噬可诱发细胞死亡。因此,应进一步探索和筛选自噬关键分子,从而靶向激活或抑制细胞自噬,有望在预防和治疗自噬相关性疾病方面有所突破。体育锻炼和节食有望成为自噬调节的理想非药物干预措施。至于药物治疗方面,药物浓度、给予途径、时间窗和持续时间以及靶向性作用等都应值得探讨,以尽量避免副作用。

 

生物谷:研究人员做的基础实验成果如何能够将其进行临床转化,可以从哪几点切入?

 

回答:基础科学研究的巨大进步使我们对疾病发生、发展的机理有了深刻认识,但并没有迅速地给我们带来诊断、治疗和预防的新方法,主要是由于临床人员和基础研究之间没有建立真正的交流与合作。基础研究与临床研究之间存在的脱节,首先导致很多科研成果无法真正进入临床验证,转化成临床应用。临床并不是一个简单的实验、论文、专利,要解决临床问题,建立以病人为中心的新型转化医学体制异常关键。其次,得到临床验证的研究成果由于政策导向和资金支持,很难真正的临床应用。

想要解决这个问题,我想要从以下几点入手。

建立基础研究与临床研究的有效长效沟通机制,鼓励基础科研与临床的互动,通过共建转化中心或转化平台,特别是协同创新中心等,使基础研究与临床机构能够形成合力,能够直接面向临床问题,更有临床针对性,也有利于研究成果的后续临床验证;

其次,在政府层面也用该提供适当的政策扶持,鼓励企业投入转化中心的建设,加速推动转化中心的研究成果的产业化,并着力解决转化过程中遇到的一系列利益分配问题和知识产权共享问题,使得临床研究成果能够早日投入应用,造福百姓。

 

第四届自噬与疾病转化医学研究研讨会

生物谷将于12月8日到9日上海好望角大酒店举办第四届自噬与疾病转化医学研究研讨会,围绕自噬调控新机制, 转化医学和自噬与疾病,邀请国内外知名学者、专家做深入探讨, 促进学术交流,推动临床转化。

 

与会嘉宾:乐卫东 副院长/教授、仇子龙研究员、曹流教授/院长、陈临溪教授、崔隽教授、陈志华研究员、苗俊英教授、潘李锋研究员、王建荣教授、王兰研究员、卫立辛主任、谢志平研究员、任骏 教授、朱孝峰教授、陈宁教授。

 

会议日程

Meeting calendar

12月8日 星期五

09:00-09:30

乐卫东 副院长/教授 大连医科大学/中科院上海生命科学院

大会主席开幕致辞,自噬亮点研究及嘉宾介绍

 

09:30-10:10

仇子龙 研究员 中科院上海神经科学研究所

miR-505-3p regulates axonal development via inhibiting autophagy pathway by targeting Atg12

 

10:30-11:10

卫立辛 主任 第二军医大学东方肝胆外科医院

炎症微环境与自噬在肝癌发生新机制及干预策略

 

11:10-11:50

曹流 教授/院长 中国医科大学转化医学研究院

自噬与细胞稳态维系

 

14:00-14:40

王建荣 教授 苏州大学

Autophagy in DNA damage repair in hematopoietic system

 

14:40-15:20

朱孝峰 教授 中山大学

癌蛋白自噬性降解与肿瘤靶向治疗

 

15:40-16:20

陈志华 研究员 浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科,浙江大学呼吸疾病研究所

Autophagy in Airway Epithelial Injury: Good or Bad? Why?

 

16:20-17:00

陈宁 教授 武汉体育学院健康科学学院

运动诱导的细胞自噬对慢性疾病调控与应用前景(Regulation and Application Potential of Exercise-induced Autophagy in Chronic Diseases)

 

12月9日 星期六

09:00-09:40

潘李锋 研究员 中国科学院上海有机所

自噬受体蛋白NDP52和TAX1BP1通过脚手架蛋白NAP1招募TBK1激酶的分子机制

 

09:40-10:20

苗俊英 教授 山东大学生命科学学院

膜联蛋白A7关联细胞自噬和凋亡的分子机制

 

10:40-11:20

陈临溪 教授 南华大学药物药理研究所

铁自噬促sideroflexin-1依赖性线粒体铁超载介导apelin-13诱导心肌细胞肥大

 

11:20-12:00

王兰 研究员 中科院上海生科院/上海交通大学医学院健康科学研究所

Caspase-3 controls AML1-ETO–driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1-dependent manner


14:00-14:40

谢志平 研究员 上海交通大学

一条基本不依赖ATG基因的膜蛋白降解途径

 

14:40-15:20

任骏 教授 美国怀俄明大学

TBD

 

15:40-16:20

崔隽 教授 中山大学生命科学学院

Tetherin 通过促进NDP52介导的MAVS自噬降解抑制抗病毒免疫的分子机制

 

会议安排及议题请点击阅读原文

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