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Cell | 不要那么任性,管住自己的嘴,高脂肪饮食可导致结直肠癌



iNature:

在2018年,估计有1810万新癌症病例和960万癌症死亡。发病率最高的4种癌症是肺癌(占癌症总发病人数的11.6%),女性乳腺癌(11.6%),前列腺癌(7.1%)和结直肠癌(6.1%);死亡率最高的4种癌症分别是肺癌(占癌症总死亡人数的18.4%),结直肠癌(9.2%),胃癌(8.2%)和肝癌(8.2%)(点击阅读)。结直肠癌(CRC)的危险因素包括高脂肪饮食,久坐不动的生活方式,肥胖,糖尿病和血清中毒性胆汁酸(BAs)升高。对于结直肠癌来说,其发病率及死亡率一直居高不下,这主要是由于发病机制让人捉摸不透。

在2019年2月21日,美国Salk研究所Downes团队在Cell发表题为“FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation”的研究论文,该研究揭示饮食因素(高脂肪饮食)和失调的WNT信号(APC突变)的趋同改变了BA谱,以驱动Lgr5表达(Lgr5 +)癌症干细胞的恶性转化并促进腺瘤 – 腺癌进展。 

在机理上,FXR控制Lgr5 +肠干细胞增殖。在CRC中,显示饮食和遗传风险因素趋同以驱动FXR依赖性Lgr5 + CSC增殖和疾病进展。相反,肠道中FXR的激活降低了疾病严重程度,从而显著提高了存活率。FXR在协调肠道自我更新与BA水平方面的这种意想不到的作用暗示FXR是CRC的潜在治疗靶点。



结直肠癌(CRC)的危险因素包括高脂肪饮食,久坐不动的生活方式,肥胖,糖尿病和血清中毒性胆汁酸(BAs)升高。尽管大多数CRC病例是散发性的,但约85%的患者在腺瘤性结肠息肉(APC)基因中发生突变,这是Wnt信号传导的关键负调节因子)。随后的突变累积,包括那些激活癌基因Kras和灭活肿瘤抑制因子(包括Smad4和p53)的突变,推动了从腺瘤到腺癌的进展,最终导致转移性腺癌。值得注意的是,恢复APC功能可以在体内重建肠内稳态,即使存在Kras和p53突变,也证实了APC的关键调节作用。


Lgr5 +肠干细胞(ISCs)是由APC基因缺失和转移所必需的早期肿瘤病变的起源细胞。该细胞位于隐窝的基部,精确调节Lgr5 + ISCs更新和分化周期,这可以维持肠道结构。这种“底部”细胞层次与Wnt信号梯度正相关,与胆汁酸(BAs)暴露呈负相关。然而,目前尚不清楚隐窝 – 绒毛结构的侵蚀以及随后Lgr5 + ISCs暴露于BA的增加是否有助于CRC的发生和发展。

膳食脂肪酸涉及增强ISC和祖细胞的自我更新能力,以及癌症干细胞(CSC)的肿瘤起始潜力。然而,高脂肪饮食(HFD)导致BA相应增加,这是CRC恶性肿瘤的有效诱导剂。在CRC的背景下,BAs的代谢产物脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)特别令人感兴趣,因为它们的疏水性促进肠道通透性和基因毒性效应。


法尼醇X受体(FXR)作为营养线索的主要传感器,将刺激转化为转录程序。特别地,FXR是BA稳态的主要调节剂,其控制整个肠 – 肝轴的合成,流出,流入和解毒作用。有力的证据表明FXR在肠道肿瘤发生中的作用,其表达水平与CRC进展和恶性肿瘤呈负相关。与此一致,FXR的丧失促进了CRC的APCmin / +小鼠模型中肠道肿瘤的发展。尽管已经提出了BA,FXR和CRC之间的联系,但潜在的机制仍不清楚。


在这里,研究人员确定FXR控制Lgr5 +肠干细胞增殖。在CRC中,显示饮食和遗传风险因素趋同以驱动FXR依赖性Lgr5 + CSC增殖和疾病进展。相反,肠道中FXR的激活降低了疾病严重程度,从而显著提高了存活率。FXR在协调肠道自我更新与BA水平方面的这种意想不到的作用暗示FXR是CRC的潜在治疗靶点。


参考信息:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30099-6



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